Projekte 2006

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        Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universtität
           Frankfurt am Main - Zentrum der  Kinderheilkunde
                                  und Jugendmedizin

Klinik für Kinderheilkunde III, Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Hämostaseologie
Direktor der Klinik
Prof. Dr. T. Klingebiel

Dr. U. Koehl                                                                     19.02.06

Zwischenbericht an die Gutermuth-Stiftung für das Projekt:

Monitoring der Immunrekonstitution bei Kindern mit akuter Leukämie nach
Stammzelltransplantation

Projektleiter

Dr. Ulrike Koehl Leitung des Labors für Stammzelltransplantation und Immuntherapie

Klinik für Kinderheilkunde III                                      e-mail:koehl@em.uni-frankfurt.de
Theodor Stern Kai 7                                                              Tel.: 069/6301-4918
60596 Frankfurt                                                             Fax.: 069/6301-6700

 

Zusammenfassung


Im Labor für Stammzelltransplantation und Immuntherapien werden zelluläre Therapien für Kinder mit Krebserkrankungen entwickelt. Dazu gehört unter anderem die Herstellung
suizidgen-transduzierter T-Zellen für sichere Spenderlymphozytentransfusionen nach allogener Blutstammzelltransplantation 1.
In einem weiteren Projekt ist ein Verfahren entwickelt worden, um natürliche Killerzellen
(NK-Zellen) des Fremdspenders unter Reinstraumbedingungen aufzureinigen 2-4,6.

In einer bi-nationalen Phase-I-Studie wird die Hochdosis-NK-Zelltherapie nach identer Fremdspendertransplantation derzeit eingesetzt. Beide Projekte sind maßgeblich durch die Gutermuth-Stiftung unterstützt worden.

Für viele pädiatrische Patienten mit einer malignen Erkrankung ist die Durchführung einer Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Stammzell-Transplantation von einem Fremdspender oft die einzige Möglichkeit, die Heilungsrate zu verbessern. Wird die toxische Chemotherapie in hohen Dosen verabreicht, so werden die Krebszellen effektiver getötet. Leider zerstört die Chemotherapie auch alle Knochenmarkszellen incl. der Knochenmark-Stammzellen, aus denen alle Abwehrzellen des Blutes gebildet werden. Nach Transplan-tation bildet sich ein neues Immunsystem aus den Stammzellen des Spenders. Einige Patienten erleiden nach Stammzelltransplantation einen erneuten Rückfall ihrer Erkrankung oder versterben an schweren Infektionen. Dies scheint insbesondere für Patienten zu gelten, bei denen sich das neue Immunsystem nur sehr langsam erholt. Es ist daher dringend notwendig, bei diesen Patienten die Zellerholung nach Transplantation zu untersuchen und gegebenenfalls durch eine zelluläre Immuntherapie zu beschleunigen5,7-8.

In unserer Pilotstudie wurde die Erholung des zellulären Immunsystems nach Stammzell-transplantation in einem engmaschigen durchflußzytometrischen Monitoring über z.T. mehrere Jahre (median 3,5 J) gemessen und statistisch ausgewertet. Unsere Daten bei 32 Kindern mit Akuter Leukämie zeigen signifikante Unterschiede im Gesamtüberleben nach Stammzelltransplantation zwischen pädiatrischen Patienten mit schneller und langsamer
Rekonstitution von sogenannten zytotoxischen T-Zellen CD8+CD3+ Zellen/µl (Abb. 1) bezogen auf altersgematchte Normwerte von gesunden Kindern (Commens-Bitter et al 1997). 19 von 26 Patienten unserer Studie, die innerhalb des ersten halben Jahres nach Stammzelltransplantation den Normwert für die sogenannte 5te Percentile dieser zytotoxischen T-Zellen überschritten, überlebten (fig. 1A). Alle 7 Patienten, die diesen Normwert nie erreichten, starben.

 
                    

 

 

 

 

 

                                                                                                                
                                                                                                               
                                                                                                            
                                                                                                               

Abb. 1: Kaplan-Meyer-Überlebenskurve und Verlauf der Zellerholung in Bezug auf das Überschreiten oder Nicht-Erreichen der altersgematchten  Normwerte zytotoxischer T-Zellen (CD8+CD3+ Zellen):

Patienten, die den altersgematchten Normwert für zytotoxische T-Zellen nach Stammzell-transplantation überschreiten, haben eine signifikant höhere Überlebenschance (durchge-zogene Linie) gegenüber Patienten, die diese Absolutzahlen niemals erreichen (gestrichelte Linie). Abb. A zeigt  die signifikanten Unterschiede bezogen auf die sogenannte 5. Perzentile für zyto-toxische T-Zellen bei 32 Patienten, während in Abb. B der Verlauf der CD8+CD3+ Absolutzahlen nach Stammzelltransplantation aufgezeichnet ist (die durchgezogene Linie zeigt die Patienten, die den altersgematchten Perzentilenwert überschreiten; die gestrichelte Linie gibt die Patienten wieder, die diesen Wert niemals erreichen).

 Eigene Literatur

1.        Junker K, Koehl U, Zimmermann S, Stein S, Schwabe D, Klingebiel T, Grez M. Gene Therapy 10:1189-97 (2003)

2.        Koehl U, Sörensen J, Esser R, Zimmermann S, Grüttner HP, Tonn T, Seidl C, Seifried E, Klingebiel T, Schwabe D. Blood Cells, Mol. and Diseases 33: 261-266 (2004)

3.        Zimmermann S, Esser R, Klingebiel T, Koehl U. J Immunol Methods 296: 63-76 (2005)

4.        Passweg JR, Stern M, Koehl U, Uharek L, Tichelli A. Bone Marrow Transplantation 17: 15-21 (2005).

5.        Bochennek K, Andreas C, Margraf C, Stahlkamp H, Zimmermann S, Esser R, Schwabe D, Klingebiel T, Grüttner HP Koehl U. Bone Marrow Transplantation 36, 481-9 (2005).

6.        Koehl U, Esser R, Zimmermann S, Tonn T, Kotchetkov R, Bartling T, Sörensen J, Grüttner HP, Bader P, Seifried E, Martin H, Lang P, Passweg J, Klingebiel T, Schwabe D. Klin Päd 217(6):345-50 (2005).

7.        Beck O, Topp MS, Koehl U, Roilides E, Simitsopoulou M, Hanisch M, Sarfati J, Latge JP, Klingebiel T, Einsele H, Lehrnbecher T. Blood (Epub ahead of print) (2006).

8.        Beck O, Seidl C, Lehrnbecher T, Kreyenberg H, Schwabe D, Klingebiel T Seifried E, Bader P, Koehl U. Eur J Hematol 76:237-44 (2006).

 

 siehe auch Veröffentlichung in Nature (2007) 39, 269-278

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