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                Epigenetische Regulation des Notch-Signalwegs
                      in normalen und leukämischen Stammzellen

Frau Dr. med. Gesine Bug Klinik für Kinderheilkunde III, Klinikum der J.W.Goethe Universität Frankfurt

  Fördersumme 29.000,-- €   


Projektbeschreibung

Ältere Patienten mit akuten Leukämien haben trotz intensiver Chemotherapie weiterhin eine sehr geringe Chance, von der Erkrankung geheilt zu werden. Eine Verbesserung der Leukämietherapie ist durch den Einsatz neuer molekularer Medikamente zu erwarten, die spezifisch auf Leukämiezellen wirken, ohne die normale Blutbildung (Hämatopoese) zu zerstören. Eine vielversprechende Substanzgruppe stellen Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) dar.

Die gesamte Hämatopoese geht auf eine kleine Population blutbildender Stammzellen zurück, die den Körper ein Leben lang mit reifen, funktionstüchtigen Blutzellen versorgen. Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Stammzellerkrankung, bei der es durch unkontrollierte Vermehrung und gestörte Ausreifung bösartiger (leukämischer) Stamm-zellen zu einer Anhäufung unreifer Leukämiezellen (Blasten) im Knochenmark kommt. In Laborversuchen bewirken HDACi eine Umwandlung der Blasten in reife Blutzellen, die sich nicht mehr teilen können und zugrunde gehen. Die ersten klinischen Erfahrungen zeigen, daß eine Behandlung mit HDACi möglich, aber bei den meisten AML-Patienten nicht aus-reichend wirksam ist.

Um eine Heilung zu erzielen, muß eine AML-Therapie nicht nur Blasten, sondern auch die leukämischen Stammzellen zerstören. Wir haben deshalb den Effekt der HDACi zunächst auf normale blutbildende Stammzellen analysiert und eine unerwartete Beobachtung ge-macht: HDACi verzögern die Stammzellreifung und können sogar die Vermehrung der Stammzellen unterstützen. Die Wirkung der HDACi auf leukämische Stammzellen ist bisher nicht untersucht. Es ist aber denkbar, daß HDACi zwar Blasten in den Zelltod treiben, aber die für den Verlauf der Erkrankung entscheidenden leukämischen Stamm-zellen nicht vernichten.

Ziel unseres Projektes ist es, die Bedeutung des Notch-Signalwegs für die Wirkung des HDACi LAQ824 auf normale und leukämische Stammzellen zu untersuchen. Dies ist klinisch von großer Bedeutung, weil eine Hemmung des Notch-Signalwegs durch mTOR-Inhibitoren wie das zur Immunsuppression zugelassene Rapamycin (Sirolimus), beschrie-ben ist. Eine Verbesserung der antileukämischen Wirkung der HDACi durch Kombination mit Antagonisten des Notch-Signalwegs liegt also nahe und soll im leukämischen Maus-modell geprüft werden.

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