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   Epigenetische Stammzellsignatur durch die akuten
APL-assoziierten Fusionsproteine PML/RAR a und PLZF/RAR a

PD. Dr./Univ. Perugia Martin Ruthardt, Klinikum der J.W. Goethe-Universität, Med. Klinik III, Hämatologie, Theodor-Stern-Kai 7 60596 Frankfurt,
 Tel.    069-6301-83656 Fax  069-6301-6131,
E-Mail: ruthardt@em.uni-frankfurt.de

Fördersumme 12.500,-- € 
 

 Kurzbeschreibung

  

Die Epigenetik untersucht über die Phasen der Zellteilung hinaus vererbbare Veränderungen der Genfunktion, die nicht mit Veränderungen der Erbinformation in der DNA-Sequenz der Chromosomen erklärt werden können.

Epigenetischen Aberrationen (Abweichungen) wird eine entscheidende Bedeutung für die Tumorgenese zugeschrieben. Die hauptsächlichen epigenetischen Veränderungen sind Modifikationen an den strukturellen Untereinheiten der Chromosomen, den Nukleosomen, deren Funktion über Zustandsänderungen ihrer Bausteine, der Histone, um die die Erbinformation der DNA „herumgewickelt“ ist, gesteuert werden kann.
Weitere bedeutende epigenetische Veränderungen spielen sich direkt an der DNA ab, wie die Methylierung ( chemische Abänderung ) der DNA.

Man geht davon aus, daß es eine Sequenz epigenetische Aberration, gefolgt von DNA-Methylierung wiederum gefolgt von Mutationen in der Erbinformation im Rahmen der Leukämogenese gibt. Deshalb wird vermutet, daß ein direkter Zusammenhang zwischen aberranter Epigenetik und Mutationen existiert, die den veränderten bösartigen Zustand der Zelle festschreiben. Das würde bedeuten, daß es einen Zeitraum in der Krankheitsentstehung gibt, in dem die Veränderungen der bösartigen Zellen, und zwar die epigenetischen Veränderungen, rückgängig gemacht werden können, da man mit Medikamenten, den epigenetischen Zustand von Zellen beeinflussen kann, die aber natürlich nichts mehr nützen, wenn Mutationen aufgetreten sind, die den bösartigen Zustand der Zellen festschreiben.
Große Schwierigkeiten bei den Untersuchungen zum Einfluß von epigenetischen Aberrationen durch Leukämie-induzierende Ereignisse wie z.B. Chromosomen-translokationen und ihre Fusionsproteine, macht das „epigenetische Hintergrund-rauschen“ der untersuchten Zellen; d.h. es gibt sehr viele epigenetische Verände-rungen, die mit der Leukämogenese sicher nichts zu tun haben, sondern einfach auf den Funktionszustand, d.h. Differenzierungsgrad, Gewebezugehörigkeit usw., zurückgeführt werden können.

Diese Fragestellungen sollen in einer Sequenz von Zellmodellen untersucht werden, die durch eine zunehmende epigenetische Determinierung charakterisiert sind. Ausgehend von embryonalen Stammzellen der Maus, die den niedrigsten Grad der epigenetischen Determinierung und damit das geringste unerwünschte „epigenetische Hintergrund-rauschen“ aller möglichen Zellmodelle aufweisen dürften, weiter über sog. embryonale Karzinomzellen zu primitiven adulten hämopoetische Stammzellen wird am Beispiel der Leukämie-assoziierten Fusionsproteine PML/RAR und PLZF/RAR der Einfluß auf einzelne epigenetische Ereignisse in diesen Zellen untersucht werden.

Im Rahmen dieses Projekts soll geklärt werden, welche epigenetischen Veränderungen tatsächlich für die Leukämogenese eine Rolle spielen und deshalb in einer Frühphase der Erkrankung möglicherweise therapeutisch angegriffen werden sollen.

 

siehe Veröffentlichung http://cancerres.aacrjournals.org/content/65/14/6080.full.pdf

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