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  Vorbemerkung zum myelodysplastischen Syndrom (MDS)

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine klonale maligne Erkrankung der Hämatopoese. Das Krankheitsbild ist gekennzeichnet durch eine periphere Zytopenie, hier insbesondere führend eine Anämie. Die Erkrankung betrifft besonders Patienten in fortgeschrittenem Alter, das mediane Alter bei Erstdiagnose beträgt ca. 70 Jahre. Die Standardbehandlung des MDS besteht in der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten, eine Vielzahl von experimentellen Therapien von Wachstumsfaktoren über demethylierende Substanzen bis hin zu immunmodulatorischen Medikamenten kommen zur Anwendung, um das Ausmaß der hämatopoetischen Insuffizienz zu verringern. Die einzige kurative Therapieoption für Patienten mit MDS besteht zurzeit in der allogenen Stammzell-transplantation.

Ein großes Problem und ein die Prognose bestimmender Umstand ist, dass die frühe Form des myelodysplastischen Syndroms, die in der Regel nur durch eine Anämie, Bi- oder Trizytopenie gekennzeichnet ist, sich im Verlauf der Erkrankung verändern kann und es zu einer Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie kommt. Durchschnittlich 30-50% der Patienten erleiden eine solche Transformation innerhalb von 3 Jahren. Es handelt sich dann in der Regel um eine Hochrisiko-Leukämie, die therapeutischen Optionen sind bei den älteren Patienten für diese Erkrankung sehr eingeschränkt.

Die Pathogenese des MDS ist bis heute nicht geklärt. Sieht man von den wenigen Fällen sogenannter sekundärer MDS ab, welche durch die langanhaltende Exposition des betroffenen Patienten zu benzolhaltigen chemischen Stoffen bedingt sein können, kann in über 95 % der Fälle eine Ursache der Erkrankung nicht festgestellt werden. Zwei grundlegende Theorien für die Entstehung der primären Formen des MDS werden heute angenommen:

1. Modell der kompletten klonalen Hämatopoese. Ähnlich wie bei der akuten Leukämie wird davon ausgegangen, dass das Knochenmark komplett von Zellen eines malignen Klones eingenommen wird. Aus noch ungeklärten Gründen besteht weiterhin eine teilweise Blutbildung, die vorhandenen reifen hämatopoetischen Zellen weisen jedoch strukturelle und funktionelle Defekte auf. Nach einer bis zu mehreren Jahren dauernden „chronischen Phase“ kommt es im Verlauf zur Transformation der Erkrankung zur akuten Leukämie.

2. Modell der Expansion eines malignen Klones neben normaler Hämatopoese. Bei diesem Modell nimmt man an, dass sich Zellen des malignen Klones allmählich neben der normalen Blutbildung etablieren. Es kommt zu einer zunehmenden Verdrängung der normalen Hämatopoese, gleichzeitig wird die Proliferation und Differenzierung der polyklonalen Zellen durch inhibitorische Zytokine (Tumor Nekrose Faktor alpha, TNF) gehemmt. Die bestehende Restblutbildung kann über Jahre hinweg funktionieren, bis es zur Expansion des malignen Klones und damit zur Verdrängung der normalen Blutbildung kommt.


(14/1) Analyse genetische Veränderungen in mesenchymalen Stroma-
zellen von Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) in einem
neuen in-vivo-Modell

Prof. Dr. med. Wolf-Karsten Hofmann, Direktor der III. Med. Klinik Hämatologie und Onkologie,
PD Dr. med. Daniel Nowak, III. Med. Klinik Hämatologie und Onkologie,
Universitätsmedizin Mannheim, Theodor-Kutzer-Ufer 1 - 3, 68167 Mannheim

Förderbetrag: 24.000,-- €

Zusammenfassung

Beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) handelt es sich um eine Modellerkrankung der Hämatopoese. Durch verschiedene zellbiologische und molekulargenetische Methoden konnte gezeigt werden, dass für die leukämische Transformation der hämatopoetischen Stammzelle die Kumulation einer Vielzahl von endogenen und exogenen Ereignissen erforderlich ist. In einem kürzlich von der Arbeitsgruppe Nowak/Hofmann in Kooperation mit dem Deutschen Krebs Forschungs Zentrum (DKFZ, Arbeitsgruppe Trumpp) etablierten in-vivo-Modell für das MDS konnte erstmals das Anwachsen typischer MDS-Hämatopoese erreicht werden. Im vorliegenden Projekt sollen genetische Veränderungen in hämato-poetischen als auch in mesenchymalen Stromazellen von MDS-Patienten, welche in das in-vivo-Modell transplantiert worden sind, untersucht werden.

Ziel der Arbeiten für dieses Projekt ist es, die (gestörte?) Interaktion zwischen blutbildenden Zellen und Knochenmarkbindegewebe genau zu analysieren. Damit könnten grundlegende neue Erkenntnisse über die Pathophysiologie des MDS gewonnen werden.

 s. a. MDS-Forum 2014


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