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 (15/1) Analyse von Dysregulationen der DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur als molekulares Prinzip für synthetisch letale Therapieansätze bei myeloischen Neoplasien

Dr. med Henning Popp, Prof. Dr. Alice Fabarius, Universitätsklinik Mannheim

Förderbetrag: 19.500,-- €

Dysregulationen der DNA-Doppelstrangbruch (DSB)-Reparatur sind wichtige Mechanismen genetischer Instabilität, die zur Generierung komplexer genetischer Veränderungen bei myeloischen Neoplasien (MN) beitragen können.
Untersuchungen der vergangenen Jahre zeigten, dass Defekte der DNA-DSB-Reparatur in Tumorzellen genutzt werden können, um diese gezielt zu schädigen, indem Inhibitoren
(Hemmstoffe) gegen Mechanismen verwendet werden, die den Defekt kompensieren und bei Inaktivierung eine „synthetische Letalität" verursachen.

Ziel des Projektes ist es die DNA-DSB-Reparaturkapazität bei verschiedenen MN zu untersuchen und daraus neue, gezielte und weniger toxische Therapieansätze zu entwickeln. Zur Analyse der DSB-Reparaturkapazität werden γH2AX-Immun-fluoreszenz-färbungen an Zelllinien von MN und aufbereiteten Blut-/ Knochenmark-proben von Patienten mit MN durchgeführt, die zuvor mit Cisplatin (Mittel zur Hemmung des Zellwachstums bzw. der Zellteilung)  bzw. γ-Strahlen zur Induktion von DSB behandelt wurden.
Die sich bildenden γH2AX-Foci (
Herde, Schwerpunkte) werden mit Voranschreiten der Reparatur wieder abgebaut und als Biomarker zur Analyse der DSB-Reparatur-Kinetik im zeitlichen Verlauf verwendet.
Bei Nachweis einer Alteration (
Umstellung, Veränderung) der DSB-Reparaturkapazität werden gezielt genomweite DNA-Methylierungsanalysen und Hochdurchsatz-Sequenzierungen zur Analyse des genetischen Defekts eingesetzt, und die Ergebnisse der DSB-Reparatur-Analysen werden auch mit dem molekularen Genotyp von MN korreliert (beschreibt eine Beziehung zwischen zwei oder mehreren Merkmalen, Ereignissen, Zuständen oder Funktionen).

Aus den Untersuchungen können wichtige Rückschlüsse über das Ausmaß von Dys-regulationen der DNA-DSB-Reparatur bei verschiedenen MN gezogen werden und die Erkenntnisse genutzt werden, um neue, synthetisch letale Therapieansätze mit verschiedenen niedermolekularen Inhibitoren (PARP1/2-, APE1-, ATM- und CHK1-Inhibitoren) in vitro bei MN zu untersuchen


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