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 (19/1) Genomische Analyse der akuten lymphatischen Leukämie mit                      
       
           MLL-Fusionsgen

           PD Dr. med. rer nat. Thomas Burmeister, Laborleiter Tumorgenetik – Molekulardiagnostik
           im Labor Berlin,
Universitätssmed. Berlin Charité Campus Virchow-Klinikum,
           Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin

Förderbetrag: 20.000,-- €

Etwa 10 Prozent der Patienten mit akuten Leukämien (sowohl myeloische, als auch lymphatische) weisen Aberrationen (Abweichungen) des MLL (KMT2A)-Gens auf. Gehäuft finden sich MLLAberrationen auch bei sekundären Leukämien, z. B. infolge eines Myelodysplastischen Syndroms nach vorangegangener Chemotherapie.
Die betroffenen Patienten gelten durchgängig als Hochrisiko-Patienten, die einer Transplantation zugeführt werden sollten.
Bisher gibt es keine vergleichbar wirksame gezielte Therapiemöglichkeit, wie es beispielsweise bei den BCR-ABL-positiven Leukämien der Fall ist. Die genauen Mechanismen der Leukämogenese
(
Entwicklung der Leukämie) sind bei den MLL-rearrangierten Leukämien auch noch unzureichend verstanden.

Das vorliegende Projekt befasst sich mit der genaueren genomischen Charakterisierung der akuten lymphatische Leukämie mit MLL-Aberration (Abweichung).

Im Rahmen eines vorangegangenen  Projektes wurden Komplettgenomanalysen und Transkriptom-analysen (die Summe aller zu einem best. Zeitpunkt in einer Zelle von DNA in RNA umgeschriebenen Gene, d. h.
alle in einer Zelle hergestellen RNA-Moleküle)
bei MLL-rearrangierten Patientenproben durchgeführt.  

Insgesamt wurden drei ausgewählte Patientenproben mit MLL-rearrangierter akuter lymphatischer Leukämie Komplett-Genom sequenziert (DNA) und davon jeweils bei zwei Proben sowohl eine Leukämieprobe, als auch eine Remissionsprobe. Zusätzlich wurden bei 32 ausgewählten Patientenproben mit MLL-rearrangierter akuter lymphatischer Leukämie eine komplette Transkriptom-sequenzierung durchgeführt. Als "Referenz" dienten hier ebenfalls im Rahmen des Projektes generierte Transkriptomsequenzierungen aus hochaufgereinigten CD19-positiven Blutzellen von vier gesunden Spendern.

Im Rahmen dieser Komplett-Genom-Analysen wurden Gene identifiziert, die rekurrent alteriert bzw. Genmuster identifiziert, die überexprimiert bzw. reprimiert waren. (Wikipedia rekurrent – Wiederauftreten einer Krankheit oder Symptoms)alteriert=erregt, aufgeregt, aufregen) (Genexpression oder Exprimierung = die genetische Information eines Gens 'Abschntt der DNA' die zum Ausdruck kommt) Diese Gene sind hochinteressante Kandidaten für eventuelle Kofaktoren bei der Leukämogenese  MLLrearrangierter Leukämien.
Derartige Kofaktoren sind bisher nicht hinreichend charakterisiert.

Die Förderdauer des genannten Forschungsprojektes betrug 24 Monate. Leider war es innerhalb dieser Zeitdauer nicht möglich, die Arbeiten vollständig abzuschließen und eine Verlängerung des Projektes war nicht möglich. Mit dem vorliegenden Antrag sollen daher die notwendigen abschließenden Arbeiten finanziert werden. Die Genom- und Transkriptomsequenzierungen sind bereits erfolgt und weitestgehend ausgewertet (weitere Sub-Auswertungen können noch erfolgen).

Die jetzt noch notwendigen Schritte umfassen die Verifizierung der gefundenen rekurrenten Verände-rungen an einem größeren Patientenkollektiv von MLL-rearrangierten Patientenproben mittels konventioneller PCRs und real-time quantitativer RT-PCRs, sowie einzelner Sequenzierungen.

Das Projekt verspricht, interessante Ergebnisse zu liefern, vor allem auch deswegen, weil es sich um einen qualitativ sehr hochwertigen Datensatz handelt. Es wurden nur sehr ausgewählte Proben in die Analyse miteinbezogen (Blastenanteil > 80 %) und rigorose Qualitätskriterien für den Einschluss von Patientenproben angelegt.
 

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